La serie sigue la vida de Dr. Gregory House (Hugh Laurie), un médico misántropo y genial que lidera un equipo de diagnóstico en el Hospital Princeton-Plainsboro Teaching Hospital. House es un médico brillante, pero también es un adicto a la Vicodin y tiene un carácter muy difícil de tratar. A lo largo de la serie, House y su equipo de diagnóstico resuelven casos médicos complejos y extraños, mientras que House lucha con sus propios demonios personales.